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11月1日，谷歌旗下的AI研究機(jī)構(gòu)DeepMind在官網(wǎng)發(fā)布了，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型 AlphaFold的最新技術(shù)進(jìn)展：已顯著提升了預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，并將覆蓋范圍從蛋白質(zhì)擴(kuò)展至其他生物分子，包括配體（小分子）。

據(jù)悉，AlphaFold可以對(duì)蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù) (PDB) 中的幾乎所有分子進(jìn)行預(yù)測(cè)，包括配體、蛋白質(zhì)、核酸（DNA 和 RNA）以及含有翻譯后修飾(PTM) 的分子，達(dá)到原子精度實(shí)驗(yàn)室級(jí)別水準(zhǔn)，這對(duì)于醫(yī)藥研究至關(guān)重要。

Alphafold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)：https://alphafold.ebi.ac.uk/

最新進(jìn)展：https://storage.googleapis.com/deepmind-media/DeepMind.com/Blog/a-glimpse-of-the-next-generation-of-alphafold/alphafold_latest_oct2023.pdf

超越蛋白質(zhì)折疊

自2020年谷歌首次發(fā)布AlphaFold以來(lái)，徹底改變了蛋白質(zhì)及其相互作用的理解方式，成功預(yù)測(cè)了蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，幫助生物科學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)重大技術(shù)突破。

AlphaFold實(shí)現(xiàn)了單鏈蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)的根本性突破。然后AlphaFold-Multimer 擴(kuò)展到包含多個(gè)蛋白質(zhì)鏈的復(fù)合物，接著是AlphaFold2.3提高了性能并擴(kuò)大了對(duì)更大復(fù)合物的覆蓋范圍。

在2022 年，AlphaFold的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)幾乎涵蓋了科學(xué)已知的所有編目蛋白質(zhì)，這些預(yù)測(cè)通過(guò)與歐洲生物信息學(xué)研究所（EMBL-EBI）合作，已在 AlphaFold 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)免費(fèi)提供。

迄今為止，超過(guò) 190 個(gè)國(guó)家的 140 萬(wàn)用戶已經(jīng)訪問(wèn)了 AlphaFold 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，世界各地的科學(xué)家已經(jīng)使用 AlphaFold 的預(yù)測(cè)來(lái)幫助推進(jìn)從加速新的瘧疾疫苗研發(fā)和推進(jìn)癌癥藥物發(fā)現(xiàn)，到開(kāi)發(fā)用于解決污染的塑料降解酶的研究。

最新的AlphaFold模型不僅局限于蛋白質(zhì)折疊，還能夠在配體、蛋白質(zhì)、核酸以及翻譯后修飾等方面生成高度精確的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。

加速藥物研發(fā)

數(shù)據(jù)分析顯示，最新的AlphaFold模型在一些與藥物發(fā)現(xiàn)相關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問(wèn)題上，大大優(yōu)于AlphaFold2.3，如抗體結(jié)合。此外，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)、配體結(jié)構(gòu)對(duì)于藥物發(fā)現(xiàn)是一種重要工具，可以幫助科學(xué)家識(shí)別和設(shè)計(jì)新的分子，這些分子可能會(huì)成為藥物。

當(dāng)前的醫(yī)藥行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)是使用“對(duì)接方法”來(lái)確定配體和蛋白質(zhì)之間的相互作用。這些對(duì)接方法需要一個(gè)剛性的參考蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和一個(gè)建議的配體結(jié)合位置。

最新的AlphaFold模型通過(guò)優(yōu)于最好的報(bào)告的對(duì)接方法，設(shè)定了蛋白質(zhì)-配體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的新標(biāo)準(zhǔn)，而無(wú)需參考蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或配體口袋的位置，允許對(duì)以前從未在結(jié)構(gòu)上進(jìn)行過(guò)表征的全新蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)。

一系列預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與最新 AlphaFold 模型的真實(shí)情況（白色）進(jìn)行比較

還可以共同建模所有原子的位置，使其能夠表示蛋白質(zhì)和核酸在與其他分子相互作用時(shí)的完全固有的靈活性，這是對(duì)接方法無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。

例如，以下是最新AlphaFold模型預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)（以顏色顯示）與實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)構(gòu)（以灰色顯示）緊密匹配的三個(gè)最近發(fā)布的、具有治療相關(guān)性的案例：

對(duì) PORCN (1)、KRAS (2) 和 PI5P4Kγ (3) 的預(yù)測(cè)

PORCN：一種臨床階段的抗癌分子與其目標(biāo)以及另一種蛋白質(zhì)結(jié)合在一起。

KRAS：與一個(gè)重要的癌癥目標(biāo)的共價(jià)配體（一種分子膠水）形成的三元復(fù)合物。

PI5P4Kγ：一種選擇性的脂質(zhì)激酶的變構(gòu)抑制劑，具有包括癌癥和免疫性疾病在內(nèi)的多種疾病影響。

對(duì)生物學(xué)全新認(rèn)識(shí)

通過(guò)解鎖蛋白質(zhì)和配體結(jié)構(gòu)以及核酸和含有翻譯后修飾的結(jié)構(gòu)的建模，最新的AlphaFold模型提供了一種更快速、準(zhǔn)確的工具，用于檢查基礎(chǔ)生物學(xué)。

例如，涉及到CasLambda與crRNA和DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)，這是CRISPR家族的一部分。

CasLambda與被廣泛稱為"基因剪刀"的CRISPR-Cas9系統(tǒng)共享基因編輯的能力，研究人員可以使用它來(lái)改變動(dòng)物、植物和微生物的DNA。CasLambda的較小尺寸可能使其在基因編輯中使用更為高效。

與 crRNA 和 DNA（CRISPR 子系統(tǒng)的一部分）結(jié)合的 CasLambda (Cas12l) 的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)

AlphaFold能夠?qū)Υ祟悘?fù)雜系統(tǒng)進(jìn)行建模，這表明，AI模型可以幫助醫(yī)療生物界更好地理解這些類型的機(jī)制，并加速在治療過(guò)程中的應(yīng)用。

谷歌DeepMind表示，最新的AlphaFold模型能幫助生物醫(yī)學(xué)突破并構(gòu)建下一個(gè)“數(shù)字生物學(xué)”時(shí)代，為基因組學(xué)、生物可再生材料、植物免疫、潛在治療靶點(diǎn)、藥物設(shè)計(jì)等提供詳細(xì)的非常重要的預(yù)測(cè)。

本文素材來(lái)源谷歌DeepMind，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系刪除

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